一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰病理审计所长的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新）专门设计疗程开展了种系统流行病学，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其患病亲率仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年成功亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年成功亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，移植手术仍是疗程的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用移植手术都很难大幅度提高成功亲率，必须借助专门设计疗程手段。

种系统靶向疗程和抗病毒疗法已被得出结论有效，分析者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除脑瘤的相关 II/III 期病理试制，以评核（新）专门设计疗程对预防性脑瘤的。

专门设计疗程

专门设计疗程的病理试制主要集中在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年成功亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分病理试制针对预防性 II 期病患者或 IV 期病患者。疗程方式都有化疗、抗病毒疗程、干扰素、HIV、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 胺（参看所示 1）。

所示 1 脑瘤种系统疗程的发展

1． 化疗

尽管自由基亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性脑瘤的规格疗程设计方案，中位生存为 5.6～11 年初。由于既往分析样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 抗病毒疗程

抗病毒疗法是通过抑制病患者抗病毒种系统、增强抗病毒需要的话来对防癌症，应用机遇更佳。由于脑瘤是抗病毒原性最弱的癌症之一，近数十年该各个领域分析相当多， 1995 年干扰素 a（IFNa）被许可用以专门设计疗程，2011 年开始抗病毒检查点胺渐渐勃兴，这些抗病毒疗法有更高的自由基亲率、更长的无病生存（PFS）和总生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗程中叶脑瘤的效果并未获得得出结论，FDA 许可 IFNa 用以专门设计疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试制（RCT），该试制说明了高血糖 IFNa 很难延至无患生存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相较大得多（n = 280）且分析说明了药品致癌性很强。之后的 RCTs 和其他分析都仍未得出结论 IFNa 能延至远期无分散生存（DMFS）和 OS。

该药品存在争论的另一个原因就是其轻微的致癌性作用轻微降低了病患者的生存数量级。愿景分析应致力于识别系统受益于 IFN 疗程的亚组成年人，以避免无获益成年人接受不必要的疗程。在此之前见到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型式病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚开展或已收尾的预防性脑瘤专门设计疗程的 III 期病理试制

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b比对注意到性分析往北OS, RFS, QoL, 致癌性平衡状态R收尾等待时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单防

比对1年高血糖改组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

C

收尾等待时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单防

比对

低血糖

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

F

收尾等待时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单防

比对

1 年高血糖改组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

R

收尾等待时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母单防

比对

低血糖

往北

OS, RFS

平衡状态

R

收尾等待时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单防和低血糖匹配纳武单防

比对

1 年纳武单防和低血糖匹配伊匹单防

往北

OS, RFS

平衡状态

C

收尾等待时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

比对

低血糖

往北

OS, RFS, QoL, 有效性

平衡状态

C

收尾等待时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年多达康森尼或曲美替尼

比对

低血糖

往北

OS, RFS, 有效性

平衡状态

C

收尾等待时间

2018

附注

R-招募，C-重开，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总生存，RFS-无患生存，QoL-生存疗程

2) HIV

脑瘤HIV可抑止持续性的抗病毒自由基以制止分散。脑瘤细胞会表多达多种各不相同的相关防原，最理想的HIV是能包含所有相关防原供防原递呈细胞会（APC）识别系统并抑止合理的抗病毒需要的话。后期防原异质性和抑止的抗病毒抑制相较较弱，此时HIV似乎更好地展现作用。

利用自体细胞会造成了的HIV是典型式的形体疗程，但制备这些HIV足足不长，这给同种异体HIV的应用留下了空间。既往病理试制说明了在此之前的同种异体HIV的欠佳，有些甚至似乎有害，而自体HIV机遇更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮层状细胞会（DC）疗程 III/IV 期术后病患者，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病患者无病生存且超过 50% 的病患者存留。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞会致癌性 T 细胞会相关防原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体胺，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞会功能，进而削弱病患者自身的抗病毒自由基。伊匹单防可以阻断 CTLA-4 作用，促成 T 细胞会增殖和抑制。病理医师需要警惕伊匹单防的过敏自由基，最类似的不良自由基都有呕吐、肝硬化、内分泌种系统副自由基（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多说明了伊匹单防显著提高 III-IV 期病患者中位 OS，28.5% 的病患者疾病获得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹单防用以 III 和 IV 期不可切除脑瘤病患者的疗程。在此之前有数项病理试制仍在开展，以分析各不相同血糖伊匹单防针对各不相同应于病患者的。

4) 防 PD-1 防体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会很薄的 T 细胞会共抑制受体。正常人其组织中 PD-1 与其阴离子 PD-L1 结合后很难抑制所致的抗病毒需要的话，持续抗病毒耐受。脑瘤细胞会表多达 PD-L1 很难抑制 T 细胞会增殖和抑制，防 PD-1 防体很难阻断这一作用。

相比伊匹单防，防 PD-1 防体的过敏自由基较少发生但致癌性相当，主要的过敏自由基都有呕吐、肝硬化、糖尿病甚至风湿热、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等肌仰致癌性自由基。

2015 年 EMA 许可防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防用以疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，旋即 FDA 许可合组应用纳武单防和伊匹单防疗程中叶脑瘤。分析得出结论纳武单防显著提高 BRAF 野生型式病患者的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项相关病理试制较为防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体用以可切除中叶脑瘤病患者的，在此之前试制仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的脑瘤病患者存在 BRAF 性状，性状与日照时间有关。抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原增殖乙酰（MAPK）路中在细胞会抑制中展现重要作用，而 MEK 是 MAPK 路中下游的半胱氨酸激酶。

分析说明了 BRAF 胺威罗菲尼和多达康森尼很难其会 III-IV 期 BRAF 性状的病患者造成了强烈的需要的话，但 6～8 年初后病患者会出现青霉素和疾病进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 性状（参看所示 2）。

合组应用 BRAF 胺和 MEK 胺很难延至 PFS 和 OS，提高自由基亲率。类似的药品副自由基都有关节痛、疲劳、脱发、舒服和呕吐，BRAF 胺还能其会仰损害，如红肿、光敏、所致基底，甚至肌仰。

所示 2 BRAF 胺发生青霉素的原理

新专门设计疗程

新专门设计疗程不仅能改善实体的预后，还能提高移植手术切除亲率和基底控制亲率，其很难通过监测自由基和术后病因开展评核，对新专门设计疗程不需要的话的病患者可以改回更合适的检视。预防性脑瘤的新专门设计疗程还处在后期前期，以抗病毒疗程居多，都有干扰素、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，相关病理试制仍在开展中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可用以疗程中叶脑瘤。T-VEC 很难在细胞会中复制并冲动这些细胞会造成了粒细胞会-巨噬细胞会集落冲动生物体（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）专门设计疗程在中叶脑瘤的更佳造成了了相当多的关注，大家都在翘首期待 III 期病理试制的解析结果，鉴于前期试制注意到到的不良重大事件轻微影响病患者生活数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视生存数量级的评核。

提示信源地址

编辑： 汪宇慧